你了解“老药新用”吗？

人类和病毒的战争必定会一直持续，未来一定还会出现新的病毒，但没有必要恐慌和害怕。曾经麻疹、天花、流感等疾病都造成了严重的后果，但随着人类科学知识和抗病经验的积累，这些疾病都已经得到有效控制。从过去探未来，“老药新用”必将为人类和病毒、以及其他疾病的拉锯战提供最强助力

新冠肺炎疫情已经席卷全球。但目前尚无特效药，而新药从实验室研发到上市往往需要几年甚至十年以上的时间。因此，很多科学家首先把目光投向了“老药新用”上。“老药新用”到底是什么意思，这种策略真的有用吗（注：本文所提及的药物特指小分子化学药）？“旧壶装新酒”加速药物研发进程

新药发现研究有一句流传至今的名言“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，指的是新药发现的最佳之路起始于老药，简而言之“老药新用”。这是1988年诺贝尔奖获得者苏格兰药理学家詹姆斯·布莱克提出的。

“老药”是指已上市的药物或正在进行临床试验的药物，“新用”是指发现其新适应症并将其用于疾病治疗。众所周知，新药研发周期长，投入大，风险高，向来是“慢工出细活”、“一着不慎满盘皆输”的工作。针对具体疾病的药物发现，以化学小分子药物为例，从体外细胞模型上获得具有活性的苗头化合物，到最终走向临床应用，需要挺过多层面的活性与药效评价、靶向性与作用机制探索、毒性与安全性评价、代谢性能评价等“九死一生”的艰难历程。而已经挺过重重关卡考验的老药至少可以迅速满足药物安全性评价和代谢方面的基本条件，因此有望加速新药发现的进程。

若干老药不只是“二鸣惊人”

追溯“老药新用”发展历程，临床应用的偶然发现促成了许多成功的案例，若干老药不只是“二鸣惊人”。

“老药”“新用”可分为直接和间接两种。比如阿司匹林这种老药的新用途直接性特点就非常典型。3000多年前，古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记载古埃及人将柳树皮用于消炎镇痛。中国古人也很早发现了柳树的药用价值，据《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目、清热解毒、利尿防风之效，外敷可治牙痛。直到1828年，德国药学家巴克勒首次从柳树皮里提纯出活性成分水杨苷，这就是阿司匹林的雏形。经过多年的探索，1899年，乙酰水杨酸的发明专利申请在美国通过，德国拜耳药厂开始正式生产这种商品名为Aspirin的“神药”。阿司匹林作为解热镇痛药的应用已有百余年，是名副其实的百年老药。

随着临床研究的不断深入，阿司匹林的许多新功效和新作用逐渐被发现。不得不谈的是阿司匹林在心血管疾病预防和治疗中的作用。《中国心血管病预防指南（2017）》中将阿司匹林作为心血管疾病一级和二级预防的基础药物。低剂量的阿司匹林可使血小板环氧合酶乙酰化，抑制血小板生成血栓素A2，从而起到抗血小板聚集，阻止血栓形成的作用。近年来，阿司匹林在癌症预防和治疗中的作用也时有报道，比如美国梅奥诊所的研究人员发现服用阿司匹林的人患胆管癌的风险显著降低，但阿司匹林抗肿瘤的机制尚不明确，有待进一步研究。

阿司匹林在“老药新用”中的表现是令人振奋的，研究表明阿司匹林还具有预防老年痴呆，降血糖，治疗脑血栓、痛经、类风湿性关节炎，防治糖尿病眼底病变等作用。但阿司匹林不是万能“神药”，治疗不同的病症时，剂量和疗程都有显著不同。此外，正如古语所言“甲之蜜糖，乙之砒霜”，并非所有人群都适合使用阿司匹林。

随着高通量药物筛选和组学技术的发展，“老药新用”逐步摆脱“意外”发现的困境，走向“有的放矢”的高速路。对每一个药物靶标，寻找具有令人满意的活性化学小分子的过程，就好比是面对一把精美绝伦的锁，需要找到一把同样精美绝伦的钥匙，与之紧密契合。而基于新靶标或表型的老药库筛选有助于加快发现这样的“钥匙”，实现对新靶标的干预和生物学功能研究。另外，以老药为骨架开展优化，可以极大缩短苗头化合物发现、先导化合物优化乃至候选药物的临床前研究周期，同时基于明确的药代动力学性质及安全性等参数，可以有效降低临床研究失败的风险。

抗新冠病毒中的“老药新用”

在这次新冠病毒疫情中，“老药新用”也发挥了重要的作用。

导致本次疫情的SARS-CoV-2是第7个可感染人的冠状病毒，其中2种引发重大疫情而广为人知的冠状病毒是SARS和MERS。SARS-CoV-2与它们都是β属的冠状病毒，目前没有确认有效的抗SARS-CoV2病毒治疗方法。冠状病毒的致病过程包括：吸附—进入细胞—脱壳—基因表达—核酸复制—组装—释放，这与大部分病毒的致病过程非常类似，针对以上几个致病环节，能阻断或抑制病毒的药物都可能对新型冠状病毒有效。

目前已上市的抗病毒药物包括：阻止病毒在细胞表面吸附的代表药物，例如丙种球蛋白，多糖类；阻止病毒穿入的代表药物，例如金刚烷胺；抑制病毒核酸复制的代表药物，例如阿昔洛韦；抑制病毒蛋白质成熟的代表药物，例如洛匹那韦/利托那韦；抑制病毒释放的代表药物，例如奥司他韦（达菲）；免疫调节剂代表药物，例如干扰素。

我国第五版诊疗方案推荐试用α-干扰素雾化吸入剂、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林等抗病毒药物。疫情紧急情况下，武汉市金银潭医院启动了洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗武汉新型冠状病毒感染住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的干预性临床研究，中国国家药监局药品审评中心（CDE）快速受理并批准了瑞德西韦治疗新冠肺炎的临床试验。

通过比对各种相似病毒的基因组序列信息找到相同或相似之处，再利用虚拟筛选、酶筛选和细胞筛选等方法，把作用于这些靶标的已知老药找出来，可以快速找到可能有效的抗新冠病毒候选新药，大大缩短新药研发的速度。目前，临床上应用的抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂，不能完全清除病毒。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖，为宿主免疫系统发挥作用提供时间，抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，从而缓和病情。

人类和病毒的战争必定会一直持续，未来一定还会出现新的病毒，但没有必要恐慌和害怕。曾经麻疹、天花、流感等疾病都造成了严重的后果，但随着人类科学知识和抗病经验的积累，这些疾病都已经得到有效控制。从过去探未来，“老药新用”必将为人类和病毒、其他疾病的拉锯战提供最强助力。(摘自中国科普博览）

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