人类和疟疾的百年持久战 从奎宁到青蒿素，疟原虫抗药性仍在进化

从奎宁到青蒿素，疟原虫抗药性仍在进化 ▲1972年，中国的科研人员从黄花蒿中提取出的青蒿素，对恶性疟原虫有明显抑制作用。

1985年2月，屠呦呦在进行实验。

上世纪，美国科学家在研究疟疾特效药。 （图据网络）

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华西都市报-封面新闻记者杜江茜

非洲丛林里的冈比亚按蚊随机在某位士兵脖子上短暂停留，或许，几个月后，千里之外的欧洲某国，一场疫病呼啸而过，死亡阴影将笼罩整个欧洲大陆。

这是疟疾，全球性威胁人类生命安全的重要寄生虫传染病之一，影响范围涉及近百个国家和地区、30多亿人口。在人类与之数千年的斗争中，还远未取得压倒性胜利。作为最重要的致病病原体，恶性疟原虫在2016年仍造成2.16亿人患病以及44.5万死亡案例。

百年来，人们一次次寻找新的抗疟药，又随着疟原虫抗药性的进化，重新寻找新的抗疟元素，直到上个世纪70年代，青蒿素提取成功。

2015年，中国药学家屠呦呦凭借在青蒿素研发中的杰出贡献，成为中国首位诺贝尔生理学或医学奖得主，她在演讲中，将青蒿素称作是中医药给世界的一份礼物。

历史总是重复，耐青蒿素疟疾开始出现。

2011年，世界卫生组织遏制青蒿素抗药性的全球计划开始启动，这一次的大协作，参与的科学家遍及全球。

——人类和疟疾的对抗，还将一直持续。

人与疟疾：进化中的“军备竞赛”

在东西方还各为遥远孤岛的时代，疟疾就已经早于冒险家的跋涉，伴随着战争爆发，抵达人类。

历史悠久的中国，早在甲骨文时期就有“虫”“蛊”“疟疾”等记载。唐代诗人白居易曾在诗中记录了疟疾下的可怕场景：“闻道云南有泸水，椒花落时瘴烟起。大军徒涉水如汤，未过十人二三死。”

而在公元5世纪，处于强盛巅峰的罗马帝国，一场致命疟疾随着远方凯旋的军队狂风般卷过，一半居民死于非命。一战期间，仅在东非战场上的英国士兵，就因疟疾死亡数十万人。

彼时，东西方都将疟疾视为因空气传播的“瘴气”。直到1880年11月，法国军医拉弗朗在阿尔及利亚检查一位疟疾患者的血液时，意外在显微镜中发现了一种从未见过的月牙形虫子，它就是引发疟疾的元凶，科学家们将其命名为，疟原虫。

人类对疟原虫的认知在加深。能够感染人的四种疟原虫，间日疟原虫、恶性疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。它们影响的，不止是生死、文明、历史，还包括人类自身的进化。

在间日疟肆虐非洲的至少十万年里，非洲人进化出对抗间日疟的武器——Duffy抗原阴性，阻断间日疟原虫进入红细胞的路径。在恶性疟出现的千年里，世界各地的人类进化出了多种武器来对抗，例如，地中海地区是地中海贫血，非洲是镰刀形红细胞贫血和G6PD缺乏症，美拉尼西亚则是卵形红细胞症。

——这些武器，虽然在对抗恶性疟时威力巨大，但往往是杀敌一千自损八百。

另一方面，科学与文明，成为这场对抗中人类最大的助力。

1630年，西班牙传教士在秘鲁一个印第安部落传教，发现当地金鸡纳树能治疟疾。1820年，法国的科学家从金鸡纳树皮中分离出治疗疟疾的有效成分奎宁。1944年，美国科学家首次成功地人工合成奎宁。

此后，科学家们对抗疟药不断改进，形成以奎宁等为代表的芳、杂环甲醇类，以氯喹等为代表的4-氨基喹啉类，以及以阿莫地喹等为代表的杂环氨酚类抗疟药。

在人类历史中，这些抗疟药伴随着争夺、侵略和秘而不宣，深度影响着两次世界大战的战局，也在人类防治疟疾方面起到重要作用。

百年对峙：疟原虫与耐药性

人类和疟疾之间的进化“军备竞赛”还在继续，战斗的另一方——疟原虫的进化更加迅速。短短几十年里，疟原虫就进化出对氯喹等特效药的耐药性。

1957年，泰国出现对氯喹耐药的疟原虫，随后耐药性虫株从南亚扩散至东南亚地区，20世纪70年代，在非洲及北美地区也发现氯喹耐药性疟原虫。

这种耐药性体现在，在抑制或杀灭同种疟原虫繁殖的药物浓度下，疟原虫虫株仍能继续存活及繁殖，临床表现为疟原虫延迟清除和疟原虫清除半衰期延长。

就这样，疟原虫的耐药性从东南亚和南美地区显现，随后以惊人的速度扩散开来。20世纪90年代末，氯喹等抗疟药的有效性从96%下降到21%，撒哈拉以南的非洲地区，因疟疾死亡的病例每年超过100万人。

1972年，中国的科研人员从黄花蒿中提取出的青蒿素，对恶性疟原虫有明显抑制作用。随后几十年里，围绕青蒿素，一系列联合疗法、衍生药物成为全世界抗击疟疾的主要疗法。

然而，灾难依然不会提前告知人类它何时会卷土重来。

2008年，柬埔寨西部报道了首例对青蒿素产生耐药性的疟疾。随后，类似情况在泰国、缅甸、越南、中国被发现。2017年，中国发现1例从非洲归国的输入型疟疾，其呈现出明显的青蒿素耐药性。因此，青蒿素耐药性疟疾极有可能像氯喹耐药性疟疾一样，正逐渐向非洲扩散。

除了疟疾，抗生素的耐药性同样被视为世界面临的重大公共卫生挑战。广泛耐药结核菌、耐青蒿素疟疾和耐三代头孢菌素的淋病，如瘟疫一般在世界范围内的传播，这意味着，这些人类曾经攻克了的疾病，可能再次成为世界范围内的不治之症。

如同时任世卫组织总干事的谭德赛所言，耐药性是我们这个时代最紧迫的健康风险之一，有可能毁掉一个世纪的医学进步。

但这也无比清楚地昭示着一个事实，人类、动物和微生物都是自然界生态系统的一部分，并处在一种流动的状态。文明的进程不停止，自然生态就不会停止对人类造成影响。

青蒿素：中医药给世界的礼物

时间在走，全球在疟疾防治上最大的忧虑依旧未变，那就是疟原虫耐药性的进化速度，似乎超过了人类研究抗疟药的速度。

眼下，在大湄公河地区，包括柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南，恶性疟原虫已经出现对于青蒿素的耐药性。在柬埔寨、泰国边境的许多地区，恶性疟原虫已经对绝大多数抗疟药产生耐药性。

2019年6月，针对青蒿素在全球部分地区出现的“耐药性”难题，屠呦呦及其团队经过多年攻坚，提出应对“青蒿素耐药性”难题的切实可行治疗方案。

方案针对青蒿素的半衰期太短，从“抗疟机理研究”“耐药性成因”“调整治疗手段”等方面突破，提出适当延长用药时间，从3天增至5或7天；更换ACT疗法中已产生耐药性的辅助药物，对有耐药性的疟疾获得与过去不同的明显疗效，获得了世界卫生组织（WHO）和国内外权威专家的高度认可。

值得注意的是，这项成果再次证明，采用多种（辅助）药物轮替的办法，是解决病原微生物耐药性的重要途径。

在中国的团队着力提升药物价值的同时，在美国、英国和泰国的联合研究人员，也在尝试用基因剪刀对疟原虫的相关基因进行修复，从而去除他们的耐药性。

似乎这次，人类少了上一次面对疟原虫耐药性的恐慌，来自中国的古老“小草”，正在不断带给世界以惊喜。

2015年12月7日下午1点，瑞典卡洛琳斯卡医学院医学礼堂，在诺贝尔生理学或医学奖获得者演讲中，中国首位诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦将青蒿素概括为中医药给世界的一份礼物，她将这份荣誉和肯定，视作是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。

凡是过去，皆为序曲。

如同美国历史学家麦克尼尔在著作《瘟疫与人》中预料：“传染病在历史上出现的年代早于人类，未来也将会和人类天长地久地共存，而且，它一定会和从前一样，是人类历史中的一项基本参数及决定因子。”

——横亘于整个人类发展史，如今，我们已经知道了和疟疾的这场持久战，同时也是胶着战，动物、环境、人，没有一方置身度外。

【参考文献】

1、余昊，2020，《疟疾何以左右热带国家命运？》；

2、【美】约瑟夫·P.伯恩，2013-7，《黑死病》，上海社会科学院出版社；

3、黎润红、张大庆，2019，《青蒿素：从中国传统药方到全球抗疟良药》；

4、尚晓敏、张青锋，2018，《恶性疟原虫青蒿素和哌喹耐药的流行现状及机制研究进展》；

5、博闻，历史上的流行病，时事报告(5)，66-69；

6、赵月峨，2007，《新发传染病的定义和界定研究》；

7、余凤高，《从金鸡纳到青蒿素——疟疾治疗史》；

8、内部资料：全国疟疾防治研究领导小组，《青蒿素鉴定书》，1978年11月28日。

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