发现细胞如何感知和适应氧气供应 3位美英科学家分享诺贝尔生理学或医学奖

瑞典卡罗琳医学院7日宣布，将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫，以表彰他们在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所做出的贡献。

评奖委员会说，动物需要氧气才能将食物转化成有用的能量，人们了解氧气的基础性重要作用已有数个世纪，但细胞如何适应氧气水平变化长期不为人知。今年的三名获奖科学家发现了“细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应”，并确认了“能够调节基因活性以适应不同氧气水平的分子机制”。他们开创性的研究成果“揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制”，为我们理解氧气水平如何影响细胞新陈代谢和生理功能奠定了基础。

评奖委员会强调，今年的获奖成果为人类开发出“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。

委员会秘书托马斯·佩尔曼在当天举行的新闻发布会上表示，他已经与三名获奖科学家取得了电话联系，三人均表示“很高兴能够分享”今年的诺贝尔生理学或医学奖。

三名科学家将分享900万瑞典克朗（约合91万美元）奖金。

据新华社

斩获诺奖的氧感知机制：贫血、癌症、胎儿都和它有关

上述三位科学家从各自的领域出发，最终汇聚并共同解决人类谜团，揭示了生命中最重要的适应性过程之一的机制。他们的发现为我们理解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础，也为有望对抗贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

诺奖级前期探索

动物细胞如何将食物转化为有用的能量？在三位新晋诺奖得主之前，一些前辈科学家们已经开始探索之路。据诺贝尔官网资料显示，德国生理学家及医生Otto Warburg曾提出，这种转化是一种酶的过程。1931年，Warburg因“发现呼吸酶的性质及作用方式”被授予诺贝尔生理学或医学奖。另外，1938年，诺贝尔生理学或医学奖授予了比利时医学家Corneille Heymans，以表彰其“发现通过颈动脉体的血氧感应是如何通过与大脑直接交流来控制呼吸频率”。

HIF登场

除了颈动脉体调控快速适应低氧水平（缺氧）外，还有其他一些基本的生理适应。缺氧的一个关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）的升高，增加红细胞的生成。但这一过程本身是如何被氧调控仍是一个谜。

塞门扎研究了EPO基因，发现位于EPO基因旁的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。同时，拉特克利夫也研究了EPO基因的氧气依赖调节。两个研究小组都发现，不仅是在通常产生EPO的肾脏细胞中，几乎所有组织中都存在氧感知机制。

随后，塞门扎在培养的肝细胞中，发现了一种蛋白质复合物，它以一种依赖氧的方式与DNA片段结合。他将这种复合物命名为缺氧诱导因子（HIF）。塞门扎开始了对HIF复合物的广泛研究，发现HIF包含两种不同的DNA结合蛋白，即所谓的转录因子，现在被称作HIF-1α和ARNT。

VHL：意想不到的帮手

大约在塞门扎和拉特克利夫还在研究EPO基因调控的同时，癌症研究者凯林正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征（VHL病）。这种遗传性疾病导致遗传性VHL突变家庭中某些癌症的风险显著增加。凯林证明VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质。凯林还表明，缺乏VHL功能基因的癌细胞表达异常高水平的低氧调节基因，但当VHL基因被重新引入癌细胞时，又恢复至正常水平。

这是一条重要的线索，表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的调控。来自几个研究小组的其他线索表明，VHL是用泛素标记蛋白质的复合体的一部分，标记它们在蛋白酶体中的降解。至此，HIF-1α和VHL之间的联系被找到。

氧改变平衡

随后，大量研究集中在HIF-1α蛋白的一个特定的部分，这被认为对VHL依赖降解非常重要。凯林和拉特克利夫均假设，氧感知就存在于其中。2001年，两篇同时发表的文章表明，在正常氧含量下，羟基被添加到HIF-1α两个特定位置。这种蛋白质改性，被称作脯氨酰羟化，这使得VHL可以识别和结合HIF-1α，从而解释了在氧感知酶（所谓的脯氨酰羟化酶）的帮助下，正常氧含量可以调控HIF-1α快速降解。

拉特克利夫等人的进一步研究确定了脯氨酰羟化酶的作用。研究还表明， HIF-1α基因激活由氧依赖性的羟基化调控。

由此，三位新晋诺贝尔奖获得者阐明了氧感应机制，并展示了它是如何工作的。

氧感知机制的重要性

这些诺贝尔奖得主的开创性工作，让我们对不同的氧水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。

氧感知允许细胞适应低氧水平的新陈代谢。例如，在剧烈运动时的肌肉中、新血管的生成和红细胞的产生、免疫系统和许多其他生理功能等，氧感知均发挥关键作用。值得一提的是，在胎儿发育过程中，氧感知对控制正常血管的形成和胎盘的发育也至关重要。研究已经证明，若缺少了HIF-1基因，将导致胎儿死亡。

因为其重要性，氧感知也是许多疾病的核心。

例如，慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾脏细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。

此外，氧调节机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢，以有效地增殖癌细胞。

目前，一些实验室和制药公司也正在努力，致力于开发能够通过激活或阻断氧感知机制来干预不同疾病的药物。据澎湃新闻

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